Comprimé à croquer à 250 mg, à 500 mg, à 750 mg et à 1000 mg (ronds, plats, à bords biseautés, portant respectivement l’inscription « S405/250 », « S405/500 », « S405/750 » et « S405/1000 », en relief sur une face ; blancs) : Flacons de 90, avec une sécurité enfant.
Classe pharmacothérapeutique : Traitement de l’hyperkaliémie et de l’hyperphosphorémie (code ATC : V03AE03).
Fosrenol contient du carbonate de lanthane hydraté. L’activité du carbonate de lanthane hydraté en tant que chélateur du phosphate résulte de la forte affinité des ions lanthane, libérés par le sel de carbonate dans l’environnement acide de l’estomac, pour le phosphate alimentaire. Il se forme du phosphate de lanthane insoluble qui réduit l’absorption du phosphate à partir du tube digestif.
Au total, 1130 patients atteints d’insuffisance rénale chronique sous hémodialyse ou DPCA ont été étudiés dans le cadre de deux études de phase II et deux études de phase III : trois études étaient contrôlées versus placebo (une étude à doses fixes et deux études avec titration de la dose) et une étude versus comparateur, le carbonate de calcium. Au cours de ces études, 1016 patients ont reçu du carbonate de lanthane, 267 ont reçu du carbonate de calcium et 176 ont reçu un placebo.
Deux études randomisées contrôlées versus placebo ont porté sur des patients sous dialyse après une période d’arrêt de traitement par les chélateurs du phosphate précédents. Après titration du carbonate de lanthane pour atteindre un taux de phosphate sérique compris entre 1,3 et 1,8 mmol/l dans une étude (doses allant jusqu’à 2250 mg/jour), ou <= 1,8 mmol/l dans une deuxième étude (doses allant jusqu’à 3000 mg/jour), des patients ont été randomisés en deux groupes de traitement d’entretien : carbonate de lanthane ou placebo. À l’issue des 4 semaines, randomisées, contrôlées versus placebo, dans les deux études, la concentration de phosphate sérique avait augmenté de 0,5 à 0,6 mmol/l dans le groupe placebo, par rapport à celle des patients traités par le carbonate de lanthane. 61 % des patients traités par le carbonate de lanthane ont maintenu leur réponse versus 23 % des patients sous placebo.
L’étude avec comparateur a montré que le taux de phosphate sérique avait atteint le taux cible de 1,8 mmol/l à la fin de la période de titration de 5 semaines chez 51 % des patients du groupe carbonate de lanthane versus 57 % des patients du groupe carbonate de calcium. Après 25 semaines de traitement, les proportions de patients randomisés présentant des taux de phosphate sérique contrôlés étaient similaires dans les deux groupes de traitement, à savoir 29 % des patients sous carbonate de lanthane et 30 % des patients sous carbonate de calcium (méthode utilisée : données manquantes = échec). Les taux de phosphate sériques moyens ont été réduits dans des proportions similaires dans les deux groupes de traitement.
D’autres études d’extension à long terme ont démontré le maintien d’un contrôle de la phosphorémie chez certains patients après la poursuite de l’administration de carbonate de lanthane pendant au moins 2 ans.
Une hypercalcémie a été rapportée chez 0,4 % des patients traités par Fosrenol contre 20,2 % des patients traités par des chélateurs du phosphate à base de calcium dans les études comparatives. Les taux sériques de PTH (hormone parathyroïdienne) peuvent fluctuer en fonction des taux sériques de calcium, de phosphate et de vitamine D du patient. Fosrenol n’a exercé aucun effet direct sur les taux sériques de PTH.
Dans les études à long terme sur l’os, il a été observé dans la population contrôle une tendance à l’augmentation des concentrations osseuses de lanthane en fonction du temps à partir de la moyenne des données observées, avec une concentration médiane multipliée par 3 à 24 mois à partir d’un taux initial de 53 µg/kg. Chez les patients traités avec le carbonate de lanthane, les concentrations osseuses de lanthane ont augmenté pendant les 12 premiers mois de traitement avec le carbonate de lanthane, pour atteindre une concentration médiane de 1328 µg/kg (concentrations allant de 122 à 5513 µg/kg). Les concentrations médianes et les plages de concentrations à 18 et 24 mois étaient similaires à celles observées à 12 mois. La concentration médiane à 54 mois était de 4246 µg/kg (concentrations allant de 1673 à 9792 µg/kg).
Sur des biopsies osseuses appariées (lors de l’évaluation initiale et après 1 ou 2 ans) réalisées auprès de patients randomisés pour recevoir soit Fosrenol soit du carbonate de calcium dans une étude, ainsi qu’auprès de patients randomisés pour recevoir soit Fosrenol soit un traitement alternatif dans une seconde étude, il n’a été observé aucune différence entre les groupes en matière de développement de défauts de minéralisation.
La liaison du lanthane et du phosphate alimentaire se produisant dans la lumière de l’estomac et dans la partie haute de l’intestin grêle, l’efficacité thérapeutique de Fosrenol ne dépend pas des taux de lanthane dans le plasma.
Le lanthane est présent dans l’environnement. La mesure des taux de base chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique non traités par le carbonate de lanthane hydraté au cours des essais cliniques de phase III, a révélé des concentrations inférieures à 0,05-0,90 ng/ml dans le plasma et inférieures à 0,006-1,0 µg/g dans les échantillons de biopsie osseuse.
-
Absorption :
- Le carbonate de lanthane hydraté est faiblement soluble dans l’eau (< 0,01 mg/ml à pH 7,5) et son absorption est minimale après administration orale. La biodisponibilité orale absolue est estimée à moins de 0,002 % chez l’homme.
- Chez le sujet sain, l’ASC plasmatique et la Cmax augmentent en fonction de la dose, mais de manière moins que proportionnelle, après administration de doses orales uniques de 250 à 1000 mg de lanthane, ce qui est compatible avec une absorption par dissolution limitée. La demi-vie d’élimination plasmatique apparente chez le sujet sain était de 36 heures.
- Chez des patients en dialyse rénale traités pendant 10 jours par 1000 mg de lanthane 3 fois par jour, la concentration plasmatique maximale moyenne (± écart-type) a été de 1,06 ng/ml (± 1,04) et l’ASCdernière moyenne a été de 31,1 ng × h/ml (± 40,5). Le suivi régulier des taux sanguins de lanthane chez 1707 patients en dialyse rénale traités par le carbonate de lanthane hydraté pendant 2 ans maximum n’a mis en évidence aucune augmentation des concentrations plasmatiques de lanthane au cours de cette période.
-
Distribution :
- Aucune accumulation de lanthane n’a été observée dans le plasma des patients ni des animaux après administration orale répétée de carbonate de lanthane hydraté. Après administration orale, la petite fraction du lanthane qui est absorbée se lie de manière importante aux protéines plasmatiques (> 99,7 %). Dans les études animales, on a pu observer que celle-ci est en général largement distribuée dans les tissus, principalement l’os, le foie et le tube digestif, y compris les ganglions lymphatiques mésentériques. Dans les études à long terme conduites chez l’animal, les concentrations de lanthane dans plusieurs tissus, notamment le tube digestif, l’os et le foie, ont augmenté avec le temps jusqu’à atteindre des niveaux plusieurs fois supérieurs à ceux retrouvés dans le plasma. Un état d’équilibre apparent des concentrations de lanthane a été atteint dans certains tissus, par exemple le foie, tandis que les taux retrouvés dans le tube digestif ont augmenté avec la durée du traitement. L’évolution des taux tissulaires de lanthane après arrêt du traitement a été différente selon les tissus. Une proportion relativement élevée de lanthane a été retenue dans les tissus pendant plus de 6 mois après l’arrêt du traitement (% médian de lanthane retenu dans l’os <= 100 % [rat] et <= 87 % [chien] et dans le foie <= 6 % [rat] et <= 82 % [chien]). Aucun effet indésirable n’a été associé au dépôt tissulaire de lanthane observé dans les études à long terme chez des animaux traités par des doses orales élevées de carbonate de lanthane (cf Sécurité préclinique).
- (Cf Pharmacodynamie pour plus d’informations concernant l’évolution des concentrations de lanthane dans les biopsies osseuses prélevées chez des patients en dialyse rénale après 1 an de traitement par des chélateurs du phosphate contenant du lanthane versus ceux contenant du calcium.)
-
Métabolisme :
- Le lanthane n’est pas métabolisé.
- Aucune étude n’a été conduite chez des patients souffrant d’insuffisance rénale chronique avec atteinte hépatique. Chez les patients ayant une atteinte hépatique coexistante lors de l’inclusion dans les études cliniques de phase III, aucun élément en faveur d’une augmentation de l’exposition plasmatique au lanthane ou d’une aggravation de la fonction hépatique n’a été mis en évidence après le traitement par Fosrenol sur des périodes de 2 ans maximum.
-
Élimination :
- Le lanthane est éliminé principalement dans les fèces, seul environ 0,000031 % d’une dose orale étant éliminé dans l’urine chez le sujet sain (clairance rénale d’environ 1 ml/min représentant moins de 2 % de la clairance plasmatique totale).
- Après administration intraveineuse à des animaux, le lanthane est excrété principalement dans les selles (74 % de la dose), à la fois par la bile et par transfert direct au travers de la paroi intestinale. L’excrétion rénale a été une voie d’élimination mineure.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Une étude de pharmacologie de sécurité réalisée chez le rat a montré une diminution de l’acidité gastrique après administration de carbonate de lanthane hydraté.
Chez le rat ayant reçu des doses fortes de carbonate de lanthane hydraté depuis le jour 6 de la gestation jusqu’au jour 20 du post-partum, aucune toxicité maternelle n’a été observée. Une diminution du poids des petits et un retard de certains marqueurs du développement de certains organes (ouverture des yeux et du vagin) ont été observés. Chez le lapin ayant reçu des doses quotidiennes fortes de carbonate de lanthane hydraté au cours de la gestation, une toxicité maternelle avec une réduction de la consommation de nourriture et une diminution de la prise de poids de la mère, une augmentation des pertes pré- et post-nidation et une diminution du poids des petits ont été observées.
Le carbonate de lanthane hydraté ne s’est pas révélé carcinogène chez la souris ou le rat. Chez la souris, une augmentation des adénomes glandulaires gastriques a été observée dans le groupe recevant une dose élevée (1500 mg/kg/jour). La réponse néoplasique chez la souris est considérée comme étant liée à une exacerbation des modifications pathologiques gastriques spontanées et ayant peu de signification clinique.
Des études conduites chez l’animal ont mis en évidence un dépôt de lanthane dans les tissus, essentiellement le tube digestif, les ganglions lymphatiques mésentériques, le foie et l’os (cf Pharmacocinétique). Toutefois, les études conduites chez des animaux sains sur toute leur durée de vie n’ont montré aucun risque susceptible d’être associé à l’utilisation de Fosrenol chez l’homme. Aucune étude spécifique d’immunotoxicité n’a été réalisée.
MODALITÉS DE CONSERVATION
|
-
Durée de conservation :
- 3 ans.
Pas de précautions particulières de conservation.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE
|
LISTE I
| AMM | 3400936927025 (2005, RCP rév 13.07.2010) 250 mg. |
| 3400936927544 (2005, RCP rév 13.07.2010) 500 mg. |
| 3400936928374 (2005, RCP rév 13.07.2010) 750 mg. |
| 3400936929036 (2005, RCP rév 19.07.2010) 1000 mg. |
| | |
| Prix : | 129.07 euros (90 comprimés à 250 mg). |
| 170.65 euros (90 comprimés à 500 mg) |
| 223.12 euros (90 comprimés à 750 mg) |
| 235.17 euros (90 comprimés à 1000 mg) |
| Remb Séc soc à 65 %. Collect. |
|
Non remb Séc soc à la date du 19.04.10 dans l’indication chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale chronique non dialysés (demande d’admission à l’étude).
|
SHIRE FRANCE
88, rue du Dôme. 92514 Boulogne-Billancourt cdx Tél : 01 46 10 90 00. Fax : 01 46 08 21 49
Liste Des Sections Les Plus Importantes :
Pour plus des conseils sur cette application et developpement de cette dernier contacter avec moi dans ma emaile support@mededuct.com
