Intoxication : acide valproïque

Spécialité : pediatrie / toxicologie /

Points importants

• La configuration spatiale de l’acide valproïque est proche de celle des acides gras avec lesquels il entre en compétition
• Il peut en résulter une déviation métabolique avec apparition d’une hyperammoniémie, d’une hyperlactatémie et d’un coma
• La prescription de L-carnitine, associée au traitement symptomatique peut supprimer cette déviation métabolique et corriger rapidement les troubles métaboliques

Présentation clinique / CIMU

SIGNES FONCTIONNELS

Troubles neuro-psychiques

• Somnolence, syndrome confusionnel
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  HTIC
   sur oedème cérébral
• Convulsions (la dose est alors > 200 mg/kg, ou bien il faut rechercher une polyintoxication)

Cardio-vasculaires

• Lipothymie, palpitations

CONTEXTE

Terrain

• Pas de profil particulier

Traitement usuel

• Acide valproïque (Dépakine, Dépakote)

Antécédents

• Patient épileptique ou psychotique traité par l’acide valproïque (Dépakine, Dépakote)

Facteurs de risque

• Insuffisance hépatique
• Déficit enzymatique portant sur la bêta-oxydation
• Déficit inné ou acquis en carnitine

Circonstances de survenue

• Tentative de suicide par ingestion le plus souvent
• Accident lors d’administration par voie IV
• Effet secondaire indésirable (surtout chez l’enfant)

EXAMEN CLINIQUE

Neurologique

• Somnolence
• Troubles de la conscience allant jusqu’au coma (apprécier par le score de Glasgow), sans signe de localisation
• Coma profond hypotonique avec hyporéflexie ostéotendineuse
• Convulsions

Cardio-vasculaire

• Tachycardie, plus rarement bradycardie
• HoTA

Pulmonaire

• Dyspnée de Kussmaul par acidose métabolique
• Polypnée par inhalation

Autres signes

• Fièvre : rechercher une pneumopathie d’inhalation

EXAMENS PARACLINIQUES SIMPLES

• SpO₂ : Hypoxie en cas d’inhalation
• ECG : Tracé d’acidose métabolique avec hyperkaliémie

CIMU

• Tri : 1 à 3 en fonction de l’atteinte des fonctions vitales

Signes paracliniques

BIOLOGIQUE

• NFS : thrombopénie, leucopénie
• Gazométrie : acidose métabolique
• Ionogramme sanguin : hyperkaliémie, bicarbonates abaissés, trou anionique augmenté
• Hypoglycémie
• Hyperlactatémie
• Hyperammoniémie
• Carnitine libre et liée : hypocarnitinémie
• Bilan hépatique : élévation des transaminases

TOXICOLOGIQUE

• Dosage plasmatique de l’acide valproïque

IMAGERIE

Radiographie pulmonaire

• Pneumopathie

TDM cérébral

• Œdème cérébral

Diagnostic étiologique

Dosage plasmatique de l’acide valproïque (seuil de toxicité > 100 mg/L, critère de gravité si > 450 mg/L)

Association

• Hyperammoniémie
• Acidose lactique

Diagnostic différentiel

Coma par insuffisance hépatique 

• Notion de prise médicamenteuse importante
• Dosage de l’acide valproïque

Etat de mal épileptique

Encéphalopathie hypercapnique sur pneumopathie

Traitement

TRAITEMENT PREHOSPITALIER / INTRAHOSPITALIER

Stabilisation initiale

• Voie veineuse de bon calibre
• Remplissage vasculaire au NaCl 0,9% si collapsus (500-1000 mL)
• Oxygénation systématique
• Intubation et ventilation contrôlée si coma avec  Score de Glasgow   Glasgow
   < 8
• Clonazépam 1 mg IVD si convulsion (à répéter si besoin)

Suivi du traitement

• Décontamination digestive si vu dans les 2 heures, en l’absence de contre-indications :
  • charbon activé 50 g
  • doses répétées (25 g/8 h) si forme à libération prolongée, en l’absence de contre-indication
• Alcalinisation si pH < 7,20 avec bicarbonates
• Hémodialyse : efficace sur la clairance d’élimination, mais l’intérêt clinique n’est pas démontré (réveil du coma, amélioration hémodynamique)

MEDICAMENTS

L-carnitine

• L’efficacité de cet antidote n’est pas encore établie. Néanmoins, il est proposé dans les intoxications graves avec répercussion métabolique sévère
• Administrer une seule fois 100 mg/kg aux urgences et suivre l’évolution des lactates et de l’ammoniémie ; s’ils réaugmentent après avoir baissé ou continuent d’augmenter, renouveler l’injection
• Les indications usuelles :
  • hyperlactatémie ou hyperammoniémie attribuable à l’acide valproïque
  • oedème cérébral
  • concentration massive > 850 mg/L

Surveillance

CLINIQUE

• Conscience (score de Glasgow), PA, FC, FR / h
• Scope

PARACLINIQUE

• Ammoniémie artérielle (renouveler l’administration de L-carnitine, en l’absence de baisse ou si remontée des concentrations)
• Acide lactique (renouveler l’administration de L-carnitine, en l’absence de baisse ou si remontée des concentrations)
• Gazométrie
• Dosage d’acide valproïque

Devenir / orientation

CRITERES D’ADMISSION

En UHCD

• Systématiquement pour toute intoxication sans signe de gravité (surtout pour les intoxications avec formes retard)

En réanimation

• Si atteinte des fonctions vitales : coma, convulsions,oedème cérébral, état de choc
• Si aggravation d’un coma (intubation si Glasgow < 8 ou autre critère de gravité)
• Si acidose métabolique, hyperammoniémie, hypoglycémie

CRITERES DE SORTIE DU SAU

• Disparition de tout trouble de la conscience, de tout trouble métabolique et amélioration significative de l’hypoxémie en cas de pneumonie
• Amélioration du bilan hépatique
• Après avis psychiatrique en cas d’intoxication volontaire

Mécanisme / description

METABOLISME

• Absorption digestive rapide et quasi-complète
• Pic plasmatique atteint en 1 à 2 heures, et entre 3 et 8 heures pour les formes à libération prolongée
• Forte liaison protéique (80 à 94 %)
• Volume de distribution de 8 à 9 L
• Demi-vie plasmatique = 8 à 14 heures, et jusqu’à 48 heures
• Le taux d’élimination du plasma est d’autant plus important que la concentration plasmatique est élevée (la clairance varie dans le même sens que la concentration sanguine)
• 1 à 3% est éliminé sous forme inchangée dans les urines, le reste après métabolisation en dérivés liés à la carnitine
• Configuration spatiale de l’acide valproïque = proche de celle des acides gras avec lesquels il entre en compétition lors :
  • de son transport (lié à la carnitine)
  • de son métabolisme intra-mitochondrial (oxydation)
  • de son élimination (lié à la carnitine)

PHARMACODYNAMIE

• Forme libre = à l’origine des manifestations cliniques, notamment neurologiques
• La déviation du métabolisme entraîne un risque plus élevé de troubles métaboliques (hyperammoniémie, hyperlactatémie)
• Carnitine = amine quaternaire ayant un rôle dans le transport des acides gras à chaîne longue (et donc de l’acide valproïque) à travers la membrane mitochondriale
• L’acide valproïque induit une diminution de la synthèse de carnitine et une baisse de carnitine libre d’où une difficulté de transport à travers la membrane mitochondriale
• Cette diminution de l’action de la carnitine entraîne une cascade de perturbations métaboliques :
  • hypocarnitinémie :oedème cérébral, coma, atteinte hépatique (hypoglycémie, hyperammoniémie, acidose métabolique, syndrome de Reye)
  • interférence avec le métabolisme des acides gras : diminution de la cétogenèse, métabolites hépatotoxiques
  • interférences avec le cycle de l’urée : hyperammoniémie
  • altération du métabolisme énergétique : hyperlactatémie, inhibition de la glucogenèse

Algorithme

• Algorithme : intoxication à l’acide valproïque

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Algorithme
Algorithme : intoxication à l’acide valproïque

Bibliographie

• Anthony S. Manoguerra, Andrew R. Erdman, Alan D. Woolf et al. Valproic acid poisoning: An evidence-based consensus guideline for out-ofhospital management. Clinical Toxicology 2008,46: 661 – 676
• Wayne R Snodgrass. Valproic acid. In: Critical care toxicology: diagnosis and management of the critically poisoned patient. J. Brent et al editors. Elsevier Mosby, 2005 : 565 – 570
• R. Bédry, F. Parrot. Intoxications graves par l’acide valproïque. Réanimation 2004, 13 : 324-333

Auteur(s) : Régis BEDRY, Bruno MEGARBANE

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