Intoxication : théophylline

Spécialité : pediatrie / toxicologie /

Points importants

La théophylline est utilisée dans le traitement de l’asthme et des maladies obstructives pulmonaires
La dose toxique est de 10 à 15 mg/kg après ingestion d’une dose unique (à partir de 3 g chez l’adulte)
Fort risque de convulsions et de troubles cardiovasculaires, d’apparition rapide y compris dans l’heure qui suit l’ingestion
Théophyllinémie considérée comme toxique si > 20 mg/L

Présentation clinique / CIMU

SIGNES FONCTIONNELS

Digestifs
La théophylline stimule les centres de vomissements et de sécrétion d’acidité gastrique. Ceci a pour conséquence:

Douleur épigastrique
Nausée, vomissements
Diarrhée
Hématémèse par syndrome de Mallory- Weiss
Abdomen pseudochirurgical

Troubles neurologique

Céphalée
Agitation
Tremblement, hypertonie
Convulsions en rapport avec des concentrations > 100 µg/mL

Troubles cardio-vasculaires

Tachycardie sinusale constante
HoTA, collapsus, vasoplégie (effet bêta 2 adrénergique)
Troubles du rythme (concentration > 35 µg/mL) par abaissement du seuil de l’excitabilité ventriculaire, réentrée, état hyperadrénergétique)
- supraventriculaire (ESA, TSA…)
- ventriculaire (ESV, TV, FV)
- trouble de la repolarisation avec inversion des ondes T.
- ces troubles sont favorisés par l’hypoxie et l’acidose
Arrêt cardiaque par fibrillation ventriculaire

Détresse respiratoire

OAP non cardiogénique
Pneumonies d’inhalation.

CONTEXTE

2 types d’usage

Accidentel
Intentionnel

Prédisposition à la dépendance à la théophylline

Antécédents

Asthme et maladies obstructives pulmonaires

Circonstances de survenue

Voie d’administration (IV, orale)

EXAMEN CLINIQUE

Syndrome adrénergique

Tachycardie
HTA
Sueurs
Mydriase
Tremblements, agitation , convulsions

Pulmonaire

Tachypnée (noter la FR)
Troubles respiratoires, hyperventilation voire dépression respiratoire

Neurologique

Agitation
Tremblements
Convulsions
Confusion mentale

Digestif

Abdomen pseudochirurgical

EXAMENS PARACLINIQUES SIMPLES

ECG : Tachycardie sinusale ou tachyarythmies supraventriculaires

Signes paracliniques

BIOLOGIQUE

Ionogramme sanguin
- hypokaliémie dont la sévérité est corrélée à la théophyllinémie
- acidose (par production d’acide lactique)
Hypomagnésémie
Hypophosphatémie
Hypercalcémie (hyperadrénergisme) ou hypocalcémie
Hyperglycémie

TOXICOLOGIQUES

Théophyllinémie : toxique si > 20mg/L

IMAGERIE

Radio de thorax si dyspnée, recherchant une pneumopathie d’inhalation

TDM cérébral si convulsions

Diagnostic différentiel

Fibrillation auriculaire
Delirium tremens
Infarctus du myocarde
Sevrage en benzodiazépines
Crise hypertensive
Etat de mal épileptique
Accident vasculaire cérébral
Syndrome viral

Traitement

TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE

Voie d’abord veineuse de gros calibre avec NaCl 0,9% > 1,5-2 L/24h + vitamine B1

Remplissage si collapsus

Antiémétiques

Préférer le métoclopramide pour son action anti 5HT3
Les dérivés phénothiazidiques doivent être évités car ils abaisseraient le seuil convulsif

Anticonvulsivants

Le diazépam est la drogue de première intention. Son efficacité est très inconstante dans cette indication.
La carbamazépine ou le phénobarbital peuvent être utilisés.
La phénytoïne doit être évitée.

DECONTAMINATION DIGESTIVE

Charbon activé

Dans les 2 heures suivant l’ingestion en l’absence de contre-indications
Administration de doses répétées de charbon pour augmenter la clairance (efficacité équivalente à l’épuration extracorporelle)

CORRECTION OU PREVENTION DES ARYTHMIES VENTRICULAIRES

Les ß-bloquants

Ils préviennent aussi l’hyperglycémie, l’hypokaliémie, l’acidose et l’hypophosphorémie
A utiliser avec prudence car risque majeur de bronchospasme
La drogue de référence est le propranolol (Avlocardyl): 1-3 mg en IVL (0,02 mg/kg chez l’enfant) et répétée toutes les 5-10 min. Le maximum est de 0,1 mg/kg
L’esmolol peut être utilisé (500 mg/kg pendant 1 min suivie de 50 µg/kg/min)

Autres anti-arythmiques

L’adénosine (Striadyne) a été proposée pour réduire les tachycardies induites par la théophylline, celle-ci étant un antagoniste de l’adénosine.
Il en faudrait des doses élevées (> 30 mg)
Risque majeur de bronchospasme chez les asthmatiques

EPURATION EXTRACORPORELLE

La théophylline est dialysable car petit poids moléculaire et petit volume de distribution (0,4-0,6 L/kg).
Une séance de 6-8 heures de dialyse suffit généralement.
L’hémoperfusion sur colonne de charbon est la technique la plus employée. Elle augmente la clairance de 4-6 fois. Une séance de 4 heures diminue de trois quart la quantité totale de théophylline dans l’organisme.
Indications :
- persistance d’un état clinique grave (état de mal convulsif réfractaire ou hémodynamique instable) en présence de concentrations massives de théophylline dans le sang (par exemple : > 100 mg/L en cas d’intoxication aiguë, > 60 mg/L pour une intoxication chronique, > 30 mg/L pour les enfants < 6 mois ou sujets âgés > 60 ans)

Surveillance

CLINIQUE

Scope (ECG au moindre doute)
SpO₂
PA, FC, FR / h

BIOLOGIQUE

Ionogramme sanguin (kaliémie, RA), lactates, glycémie

Devenir / orientation

EN PREHOSPITALIER

Transport aux urgences pour surveillance si aucun signe de gravité clinique
Transport en réanimation dans les autres cas

EN INTRAHOSPITALIER

Critères d’admission en réanimation

Troubles de la conscience, convulsions, état de mal convulsif
Collapsus ou HoTA, hypovolémie
Troubles du rythme graves

Mécanisme / description

La dose toxique est > 3 g pour l’adulte et > 15 mg/kg pour l’enfant
Le taux thérapeutique de théophylline est de 55-111 mmol (10-20 mg/L)
La toxicité est directement corrélée à la concentration sérique
Pharmacocinétique :
- bonne absorption par voie orale, pic à 30 min, jusqu’a 24 h en doses toxiques.
- métabolisme essentiellement hépatique (90%), par le cytochrome P450 en acide 1,3-diméthyl-urique, 1-méthyl-urique et en 3-méthylxanthine, éliminés dans les urines.
- une fraction est transformée en caféine
- le métabolisme hépatique est saturable.
- demi-vie d’élimination de l’ordre de 6-8 heures.
Pharmacodynamie :
- myorelaxant du muscle lisse par augmentation de l’AMPc suite à l’inhibition de la phosphodiéstérase
- antagoniste de l’adénosine, un analeptique respiratoire et un psychostimulant
- faible action diurétique et stimulante cardiaque
- induction d’un état d’hyperadrénergie métabolique (hypokaliémie, hyperglycémie, acidose lactique, hypophosphorémie) et vasculaire (collapsus et trouble du rythme).

Bibliographie

Bauer P. Intoxication par la théophylline In Danel V. and Barriot P. Les Intoxications Aiguës eds ARNETTE, Paris, 1993, 471-478.
Minton N.A, Henry J.A. Treatment of theophylline overdose. Am J Emerg Med 1996; 14:606-612.
Tirot P, Harry P, Bouachour G, Alquier P. Epuration extrarénale en toxicologie. Réan Urg 1993; 2:27-37.
Charytan D, Jansen K. Severe metabolic complications from theophylline intoxication. Nephrology 2003;8(5):239-242.

Auteur(s) : Dabor RESIERE