Intoxication : biguanides

Spécialité : pediatrie / toxicologie /

Points importants

L’acidose lactique sévère est le risque majeur des intoxications ou surdosages par biguanides
L’intoxication est très grave avec létalité élevée en cas d’insuffisance rénale
Il faut rechercher un facteur déclenchant en cas de surdosage : insuffisance rénale, insuffisance hépatique, injection d’un produit iodé, interaction médicamenteuse
Une admission en réanimation est requise
Le traitement est symptomatique. Il n’existe pas d’antidote spécifique

Présentation clinique / CIMU

SIGNES FONCTIONNELS

Troubles digestifs

Nausées, vomissements
Diarrhée
Crampes abdominales
Epigastralgies
Hématémèse et pancréatite aiguë

Troubles neurologiques centraux

Agitation, confusion, coma, convulsions
Irritation pyramidale
Mydriase
Hyper ou hypothermie

Troubles respiratoires

Polypnée

Troubles cardiovasculaires

Tachycardie
HoTA
IDM
Arrêt cardiaque

CONTEXTE

Terrain

Pas de terrain particulier dans l’intoxication volontaire aiguë
Surdosage possible chez le sujet âgé avec insuffisance rénale

Antécédents

Rechercher un diabète de type 2 avec traitement au long cours par metformine = diméthylbiguanide (Glucophage, Glucinan, Stagid, Metformine) ou metformine + sulfamide hypoglycémiant (Glucovance)

Circonstances de survenue

Intoxication volontaire aiguë
Surdosage chez le sujet âgé
Réalisation récente d’un examen radiologique avec injection d’un produit de contraste iodé
Circonstances favorisantes d’une insuffisance rénale aiguë :
- déshydratation
- prise d’un diurétique
- sepsis sévère…
Toute pathologie grave concomitante
Le patient a-t-il pris d’autres toxiques ?
Intoxication souvent monomédicamenteuse
Recherche systématique d’une association toxique

EXAMEN CLINIQUE

Examen complet sans orientation particulière
Recherche d’une défaillance vitale

EXAMENS PARACLINIQUES SIMPLES

Glycémie capillaire (systématique)
ECG : Systématique pour recherche d’une pathologie coronaire sous-jacente ou décompensée et surveillance des répercussions des anomalies hydro-électrolytiques

CIMU

Tri 2 à 4

Signes paracliniques

BIOLOGIQUE

Gaz du sang artériels (signes de souffrance cellulaire diffuse)

Acidose métabolique à trou anionique augmenté d’origine lactique
Hypocapnie
Hyperoxie (sauf si facteur de décompensation = infection pulmonaire)

Ionogramme sanguin, calcul du trou anionique : insuffisance rénale aiguë, possible hyperkaliémie

Hypoglycémie (rare)

Bilan hépatique, bilan de coagulation (signes de défaillance multiviscérale)

Cytolyse hépatique
Insuffisance hépatocellulaire
Troubles de la coagulation
Troubles hydro-électrolytiques
Thrombopénie
Rhabdomyolyse…

IMAGERIE

Aucune image contributive ou spécifique

Diagnostic étiologique

Intoxication médicamenteuse volontaire
Surdosage thérapeutique
Dosage sanguin de metformine (laboratoire spécialisé)

Diagnostic différentiel

Toute cause d’acidose lactique

Etat de choc
Insuffisance hépatique
Convulsions
Lyse cellulaire
Hypoxémie extrême
Toxiques (produits adrénergiques dont la théophylline, le salbutamol et la cocaïne ; cyanure ; inhibiteurs nucléosidiques de la réverse transcriptase ; propylène glycol, monoxyde de carbone)

Toute pathologie abdominale grave dont l’ischémie mésentérique

Toute pathologie grave avec défaillance multiviscérale

Savoir y penser chez tout sujet diabétique de type 2, souvent en association avec une autre étiologie, devant une acidose lactique profonde

Traitement

TRAITEMENT PREHOSPITALIER / INTRAHOSPITALIER

Stabilisation initiale

Décontamination digestive :
- l’intérêt du lavage gastrique ou du charbon activé n’a pas été démontré
- l’administration de charbon activé est néanmoins indiquée dans les 2 h suivant l’ingestion d’une dose toxique, en l’absence de contre-indications
Traitements symptomatiques de toute défaillance vitale, avec notamment : intubation et ventilation mécanique si troubles de conscience ; réanimation d’un arrêt cardiaque ; remplissage en cas de collapsus
Bicarbonates de sodium 1,4%

Suivi du traitement

Bicarbonates de sodium 1,4%: larges quantités si acidose profonde
Equilibration hydro-électrolytique
Recherche d’un sepsis sous-jacent et antibiothérapie probabiliste
Hémodialyse ou hémodiafiltration veino-veineuse (si instabilité hémodynamique) à discuter selon importance de l’insuffisance rénale, désordres électrolytiques associés, profondeur de l’acidose lactique (massive ou en augmentation), difficultés prévisibles de l’alcalinisation massive (surcharge hydrosodée) :
- l’intérêt de l’hémodialyse ou d’une hémodiafiltration (y compris à haut volume) a été souligné car elle permet l’élimination des lactates et la possibilité de perfusion de bicarbonates en plus grandes quantités, sans risque d’oedème pulmonaire.
- des séances répétées ou prolongées ont été recommandées (de l’ordre de 16h), notamment en cas d’ascension des lactates en raison de la poursuite de leur production malgré le traitement.

MEDICAMENTS

Aucun antidote spécifique

Surveillance

CLINIQUE

Conscience, FR, PA, FC, diurèse

BIOLOGIQUE

Gaz du sang artériels et ionogrammes sanguins répétés
Fonction rénale et hépatique
Coagulation

Devenir / orientation

EN PREHOSPITALIER

Compte tenu de la gravité potentielle de l’acidose métabolique et de tout retard thérapeutique, indication d’une prise en charge médicalisée en urgence
Admission dans une structure d’urgence

EN INTRAHOSPITALIER

Surveillance habituelle dans une structure d’urgence :
- si normalité du bilan biologique initial ou dose supposée ingérée faible
Admission en service de réanimation pour :
- toute acidose lactique
- insuffisance rénale aiguë
- dose supposée ingérée élevée
Suivi psychologique / psychiatrique si besoin

Mécanisme / description

L’acidose lactique liée à la metformine (MALTA) est une complication rare (0,08 /1000 patients /an) mais sévère du traitement par metformine du diabète non-insulinodépendant
La metformine diminue la néoglucogénèse et réduit la clairance hépatique des lactates en présence d’une pathologie qui en augmente la production
Mécanisme d’action des biguanides :
- baisse néoglucogénèse et glycogénolyse hépatique
- augmentation sensibilité insuline : augmentation utilisation du glucose par les tissus musculaires
- baisse absorption intestinale de glucose
- augmentation captation de glucose intra-érythrocytaire
- baisse acides gras libres et oxydés dans l’adipocyte
- baisse du poids
- par contre : pas de stimulation de la sécrétion d’insuline par le pancréas et donc pas d’induction d’hypoglycémie
Données pharmacocinétiques :
- absorption digestive : lente (6 h), incomplète (biodisponibilité: 40-60 %) et saturable, avec clairance pré-systémique et élimination fécale (20-30 %)
- distribution : volume : 3,1 l/kg ; pas de liaison aux protéines
- distribution rapide avec transfert lent vers les compartiments profonds
- Accumulation intra-érythrocytaire au cours des traitements chroniques
- pas de métabolisme connu chez l’homme
- élimination rénale avec sécrétion tubulaire active ; clairance rénale : 26-32 L/h ; demi-vie d’élimination : 8 à 20 h
- le transporteur OCT1 permet l’entrée de la metformine dans les hépatocytes et OCT2 dans la cellule tubulaire rénale
- un polymorphisme génétique pourrait être responsable d’une variabilité pharmacocinétique ou d’une vulnérabilité clinique

Bibliographie

Mégarbane B, Donetti L, Blanc T, Chéron G, Jacobs F. Intoxications graves par médicaments et substances illicites en réanimation. Réanimation 2006; 15: 332-342
Peters N, Jay N, Barraud D, Cravoisy A, Nace L, Bollaert PE, Gibot S. Metformin-associated lactic acidosis in an intensive care unit. Crit Care 2008;12:R149
Orban JC, Ghaddab A, Chatti O, Ichai C. Metformin-associated lactic acidosis]. Ann Fr Anesth Reanim 2006;25:1046-52
Seidowsky A, Nseir S, Houdret N, Fourrier F. Metformin-associated lactic acidosis: a prognostic and therapeutic study. Crit Care Med 2009; 37: 2191-2196

Auteur(s) : Bruno MEGARBANE