Intoxication : produits méthémoglobinisants

Spécialité : pediatrie / toxicologie /

Points importants

Accumulation intra-érythrocytaire de méthémoglobine : dérivé de l’Hb incapable de lier l’O₂ = fer ferreux (Fe2+) de l’hème oxydé en fer ferrique (Fe3+)
Symptôme : CYANOSE résistante à l’oxygénothérapie
Enfant = Héréditaires (rares) :
- cyanose de naissance (MétHb permanente de 15 à 50%) par déficit enzymatique congénital
Adulte = acquises (toxiques) :
- médicamenteuse : ALR, soins dentaires, substances illicites
- professionnelle : industrielles (peintures, herbicides, allumettes)
- alimentaire/environnementale : chlorates (eau), nitrates (charcuterie)
Taux physiologiques :
- adulte < 0,80% (de Hb totale)
- nouveau-né < 1,5% (Prématuré < 2%)
Traitement : bleu de méthylène IV

Présentation clinique / CIMU

SIGNES FONCTIONNELS

Généraux

Cyanose

Spécifiques

Signes d’hypoxie tissulaire corrélés au % de MetHb
Symptômes en fonction du taux de méthémoglobine (en % de l’Hb totale) :
- 0 – 15 : pas de symptômes
- 15 – 20 : cyanose clinique, sang « chocolat »
- 20 – 45 : dyspnée, asthénie, vertiges, céphalées, syncopes
- 45 – 55 : dépression neurologique centrale
- 55 – 70 : coma, convulsions, insuffisance circulatoire, TDR
- > 70 : décès possible

CONTEXTE

Terrain

Nouveau-né : en salle de naissance
Enfant : héréditaire = déficit enzymatique congénital
Adulte : acquis = intoxication volontaire ou involontaire (intoxication chimique) par consommation d’aliments contaminés par les nitrites

Antécédents

Enfant : congénitale
Adulte : Pas d’ATCD cardiaque ni pulmonaire

Facteurs de risque

Enfant : autosomique récessif
Adulte :
- intoxication médicamenteuse (surdosage ou non) :
  - injection locale/dispositif transcutané d’anesthésiques loco – régionaux
  - soins dentaires
  - ingestion d’antilépreux
- ingestion/inhalation/injection de substances illicites type « poppers »
- intoxication professionnelle :
  - inhalation de solvants industriels, herbicides, explosifs (chlorates, allumettes)
- intoxication alimentaire/environnementale :
  - eau
  - charcuterie

Circonstances de survenue (non exhaustives)

Médicaments méthémoglobinisants :
- benzocaïne (éthyle aminobenzoate) :
  - anesthésie locale :
    - gel dentaire
    - ORL (topiques auriculaires)
    - crème anorectale
    - examen médical/exploration (bronchoscopie, ETO)
- prilocaïne :
  - transcutané lidocaïne + prilocaïne crème (EMLA 5%)
  - soins dentaires
- dapsone :
  - antilépreux en indications secondaires pour maladies rhumatismales, maladies inflammatoires digestives, leishmanioses, polychondrite…
- poppers (amyle nitrite) :
  - substance illicite, interdite en France
  - liquide volatile à usage aphrodisiaque
Toxiques professionnels méthémoglobinisants :
- nitrobenzène :
  - industries : explosifs, colorants, peintures
  - solvant, odeur amandes amères
  - toxicité : MétHb, SulfHb, hémolyse
- chlorates :
  - chlorate de sodium NaClO₃ (herbicides)
  - chlorate de potassium KClO₃ :
    - anciennes préparations pour solution buccale
    - colorants
    - explosifs (allumette)
  - dose létale :
    - NaClO₃ = 15 g
    - KClO₃= 7 g (1g chez l’enfant » 20 allumettes)
Intoxication alimentaire (composes inorganiques) :
- nitrates :
  - eaux :
    - eaux souterraines : engrais azoté agricole non absorbé
    - eaux de surface : eau potable selon OMS < 50 mg/L NO₃– (< 3 mg/L NO₂)
  - aliments :
    - naturellement (laitue, épinard)
    - charcuterie (nitrite de sodium)

EXAMEN CLINIQUE

Cyanose

Enfant : cyanose de naissance +/- troubles neurologiques (selon importance du déficit enzymatique)
Adulte : cyanose « centrale » :
- gris ardoisé, non corrigée par l’oxygénothérapie
- cutanéomuqueuse diffuse
- sans cause cardiaque, ni pulmonaire
- apparition brutale, entre 1h et 24h après l’intoxication

Urines foncées (brunes)

Signes d’hypoxie tissulaire : critères de gravité

Signes cardio-circulatoires

Collapsus dans les intoxications sévères avec un taux de méthémoglobinémie > 30%

Signes neuropsychiques

Stigmates de convulsions (morsure de langue, contusions cutanées, des plaies cutanées…)
Altération de la conscience, voire coma

EXAMENS PARACLINIQUES SIMPLES

SpO₂ abaissée, souvent sous-estimée
Oxymétrie de pouls : % de MetHb par rapport à l’Hb totale (spectrophotométrie indirecte)
ECG : recherche d’ischémie (critère de gravité)

En pratique, une cyanose non corrigée par l’apport de l’oxygène avec désaturation clinique contrastant avec une PaO₂ normale oriente vers une intoxication à un produit méthémoglobinisant

CIMU

Tri 2 voire 1

Signes paracliniques

BIOLOGIQUE

GDS artériels

Mesure du % de MetHb par rapport à l’Hb totale par Spectrophotométrie directe (non réalisé en routine) :
- pic d’absorption = 630 nm
- diagnostic différentiel SulfHb (620nm)
Sang brun « chocolat »
pH normal
PaO₂ normale voire augmentée
SaO₂ normale ou abaissée
MetHb > 1%
Critère de gravité : acidose métabolique

NFS

Recherche d’une anémie (facteur aggravant)

IMAGERIE

Radio pulmonaire : normale

Diagnostic étiologique

Voir « circonstances de survenue » dans présentation clinique

Une cyanose non corrigée par l’apport de l’oxygène avec désaturation clinique contrastant avec une PaO₂ normale oriente vers une intoxication à un produit méthémoglobinisant :
- congénital : déficit enzymatique
- acquis :
  - médicaments méthémoglobinisants
  - substances illicites
  - toxiques professionnels méthémoglobinisants
  - intoxication alimentaire (composés inorganiques)
Modalités de l’intoxication (à visée thérapeutique) :
- inhalation
- ingestion
- injection
- transcutané

Diagnostic différentiel

Cyanose d’origine cardiaque ou pulmonaire
Sulfhémoglobinémie (irréversible) : intoxication à l’hydrogène sulfuré ou aux sulfamides
Méthémalbuminémie

Traitement

TRAITEMENT PREHOSPITALIER / INTRAHOSPITALIER

Stabilisation initiale

Voie d’abord veineuse avec NaCl 0,9%
Scope
Oxygénothérapie à fort débit, sous une FiO₂ à 100% avant même la réception de la méthémoglobinémie ; elle permet d’augmenter la quantité d’oxygène dissous et de saturer l’hémoglobine fonctionnelle restant encore fonctionnelle
Traitement symptomatique des signes cliniques associés :
- correction de l’HoTA
- anticonvulsivants
- contrôle des voies aériennes
Traitement évacuateur :
- lavage gastrique dans les 2 heures suivant l’ingestion
- charbon activé
Bleu de méthylène IV

Suivi du traitement

Si MetHb < 30% : possible régression spontanée de la cyanose en 24 à 72 h
Correction des symptômes associés à l’hypoxie AVANT la régression de la cyanose
Si MetHb > 30% : amélioration de la clinique dans l’heure suivant l’administration du bleu de méthylène
Autre traitement: l’exsanguino-transfusion :
- en cas d’intoxication massive menaçant le pronostic vital (méthémoglobinémie > 60%)
- en cas d’échec du bleu de méthylène (déficit en G6PD)

MEDICAMENTS

Traitement « spécifique » : bleu de méthylène (chlorure de tétraméthylthionine 1%)

Indications :
- signe d’hypoxémie
- MétHb > 30%
Ampoule de 5 mL à 1% = 50 mg/amp
Modalités :
- IV stricte (risque de nécrose tissulaire)
- 1 à 2 mg/kg (nouveau-né 0,3 à 1 mg/kg)
- dilué dans NaCl 0,9% ou G5%
- IVL : 10 à 15 min
- renouvelable à H1 : 1 mg/kg (dose totale max. 7mg/kg)
Délai d’action : 20 min
Surveillance :
- fonction rénale
- coloration des urines (bleu, vert)
Contre-indications :
- allergie vraie au bleu de méthylène
- insuffisance rénale sévère (relative)
- déficit en G6PD
- déficit en NADH-réductase
Effets indésirables :
- coloration des téguments (bleu)
- hémolyse (+/- déficit en G6PD)
- en cas de dose excessive :
  - douleur thoracique, abdominale
  - vertige, céphalée, obnubilation
  - dysurie
  - dyspnée
  - HoTA/HTA
Echec du traitement par bleu de méthylène :
- déficit en G6PD
- déficit en NADPH – MétHb – réductase
- cyanose non MétHb : aggravation de l’hypoxie tissulaire
- persistance du toxique
- sulfhémoglobine (isolée, associée)
- hémolyse associée (selon toxique)

Surveillance

CLINIQUE

Disparition des symptômes d’hypoxie
Régression de la cyanose cutanéo – muqueuse
Restauration d’une SpO₂ normale
Attention à l’effet rebond possible de certains toxiques (dapsone, benzocaïne, aniline : 4 à 12 h après un traitement efficace par bleu de méthylène)

PARACLINIQUE

Méthémoglobinémie : dosages répétés 2 à 3 fois par 24 h (cinétique décroissante)

Devenir / orientation

CRITERES D ADMISSION

En Service de Médecine

Si aucun signe de gravité clinique :
- systématique pendant 24 h minimum
- tant que persistance de la cyanose et MetHb > 1%

En Réanimation

Signes d’hypoxie tissulaire grave
Détresse circulatoire/respiratoire/neurologique
Et/ou échec du traitement initial

CRITERES DE SORTIE

Régression complète de la symptomatologie
MetHb < 1%

ORDONNANCE DE SORTIE

Aucune

RECOMMANDATIONS DE SORTIE

Education du patient :
- éviction définitive du toxique incriminé
- liste des toxiques potentiels à éviter et/ou situations à risque
Enquête professionnelle, accident du travail/maladie professionnelle, reclassement
Enquête environnementale, signalement (DDASS/DRASS)

Mécanisme / description

METABOLISME

Accumulation intra-érythrocytaire de méthémoglobine : dérivé non fonctionnel de l’Hb : fer ferreux (Fe2+) de l’hème oxydé en fer ferrique (Fe3+), incapable de lier l’O₂
Production physiologique quotidienne = 3% de l’Hb totale
2 systèmes de réduction :
- voie principale NADH dépendante avec la NADH – cytochrome – b5 – réductase (glycolyse anaérobie => NADH)
- voie accessoire NADPH dépendante avec la NADPH – MetHb – réductase (glycolyse aérobie via shunt des pentoses => NADPH) utilisant le G6PD
- voie accessoire activée par le bleu de méthylène
Défaillance des systèmes enzymatiques réducteurs :
- impuissants : hémoglobinopathie
- anormaux : réduction impossible
- débordés : intoxication par des agents oxydants

PHARMACODYNAMIE

Elimination spontanée physiologique jusqu’à 30% de MetHb en 24 à 72 h

Bibliographie

Danel V. Les intoxications aiguës. Ed. Arnette 1993, Paris, p 49 – 58
Carli P., Riou B., Télion C. Urgences Médico – Chirurgicales de l’Adulte. Ed. Masson 2004, Paris p. 1210 – 1214
Bauvais P. La méthémoglobinémie héréditaire récessive, Encyclopédie orphanet, fév.2004, http://www.orpha.net/data/patho/FR/fr-mhr.pdf
Thomas J. Moore et al. Reported adverse event cases of methemoglobinemia associated with benzocaine products. Arch Intern Med. 2004; 164 : 1192-1196
Rudolf B. et al. The use of oxymetry in prilocaine induced methemoglobinemia. Anaesthesist. 1995; 44 (12): 887-891
Peter C et al. Pharmocokinetics and organ distribution of intravenous and oral methylene blue, Eur J Clin Pharmacol. 2000, 56 : 247-250
Rodriguez LF. Benzocaine induced methemoglobinemia : report of a severe reaction and review of the literature. Ann Pharmacoter. 1994; 28 (5) : 643-649
Cury S. Methemoglobinemia. Ann Emerg Med. 1982 ; 11 : 214 – 221

Auteur(s) : Armelle ALHERITIERE, Clotilde CAZENAVE